מאמר עקרונות פרמקולוגיים

הנושא בפורום 'ארכיון' פורסם ע"י m0sh3, ‏27/11/08.

טוען...
  1. 112 נק' מוניטין
    4
    m0sh3

    m0sh3 משתמש מתחיל

    m0sh3
    הצטרף:
    ‏5/9/08
    הודעות:
    83
    לייקים:
    5
    זהו מאמר ישן ואינו מעודכן. לעידכון נא לעבור ל: "עקרונות פרמקולוגיים"


    עקרונות בפרמקוקינטיקה ופרמקודינמיקה

    אין במאמר זה בכדי לעודד בצורה כלשהי שימוש בסטרואידים וחומרים אסורים אחרים. הנושאים שיוצגו במאמר זה הם רחבי היקף ודורשים בסיס תיאורטי ולכן המאמר לא אמור לכסות אותם בצורה מלאה, אלא להדגים עקרונות בלבד. מאותה הסיבה המאמר אינו כולל את הכלים המתמטיים לחישוב פרמטרים שונים שיוזכרו.
    הערה נוספת: כאשר נכתב "יחידות", מדובר על יחידה שרירותית כלשהי. הדבר נעשה לצרכי פישוט, על מנת לא להשתמש במונחים שלא מוכרים לכולם (כמו מולרים).

    מבוא ביולוגי

    גוף האדם בנוי מתאים רבים. ישנם סוגים שונים של תאים (תאי שריר, שומן, עצב וכו') כאשר כל תא תחום בממברנה שומנית – קרום בררני שמאפשר מעבר של חומרים מסוימים בלבד. כל תא מכיל גרעין תא שבתוכו נמצא הDNA. ישנן פעולות בסיסיות שמבוצעות בכל התאים (למשל, הפקת אנרגיה) ואילו פעולות אחרות מתבצעות רק בתאים מסוימים שהתמחו לכך (למשל, תנועה על ידי כיווץ שרירי השלד). התאים מקבלים סיגנלים מהסביבה דרך רצפטורים. ישנם שני סוגים עיקריים של רצפטורים:

    1. רצפטורים ממברנליים – הרצפטורים האלו שקועים בממברנה כאשר קצה אחד שלהם בולט אל חוץ התא והשני אל תוך התא. כך, קשירה של ליגנד לקצה החוץ תאי יכולה לעורר פעילות תוך תאית.
    2. רצפטורים תוך-תאיים – משמשים בעיקר להורמונים סטרואידים והורמוני התירואיד. ההורמון חודר את ממברנת התא, מגיע אל הרצפטור ויחד הם מגיעים אל גרעין התא ומשפיעים על התבטאות הגנים.

    קשירה של ליגנד אל הרצפטור משפיעה על פעילותו. למשל, קשירה של אינסולין לחלק החוץ תאי של הרצפטור לאינסולין תגרום להפעלת הרצפטור ולכניסת גלוקוז לתא.
    כל תא יכול להכיל סוגים רבים של רצפטורים וכל סוג של רצפטור יכול להופיע על גבי תאים שונים רבים. לכן, חומר מסויים יכול לגרום לתגובות רבות ומגוונות בגוף, כתלות בפיזור הרצפטורים שלו וההשפעה שלו באיברים שונים.

    פרמקוקינטיקה​


    פרמקוקינטיקה היא תורה העוסקת בגורל התרופה בגוף מהחדרתה ועד עזיבתה – ספיגה, פיזור, ביו-טרנספורמציה (מטבוליזם) ופינוי. משמע, אנו עוסקים במה שהגוף עושה לתרופה ולא מה התרופה עושה לגוף.

    הספיגה יכולה להתבצע באתרים שונים. עבור תרופות הנצרכות באופן אוראלי, הספיגה תהיה במערכת העיכול. בהזרקות תוך שריריות, אתר הספיגה יהיה השריר. בהזרקה ישירה לוריד אין אתר ספיגה, כיוון שהחומר מגיע מיידית אל זרם הדם.
    לאחר הספיגה מתרחש פיזור של התרופה לרקמות השונות על פי תכונות פיזיקליות-כימיות. לדוגמא, תרופה מסיסה בשומן תצטבר יותר באזורים שומניים. מעבר התרופה תלוי בדברים נוספים, כמו התכונות של כלי הדם באיברים שונים (כלי הדם במח למשל לא מאפשרים מעבר של חומרים רבים שכן יכולים לעבור לרקמות אחרות). לאחר הפיזור לרקמות נוצר שיווי משקל בין כמות התרופה בדם לכמות התרופה ברקמות. זהו לא שוויון ריכוזים אלא שיווי משקל. משמע, כאשר ריכוז התרופה בדם ירד, חלק מהתרופה תעבור מהרקמות חזרה אל הדם על מנת לשמור על שיווי המשקל – זהו למעשה יחס קבוע בין כמות התרופה בדם לכמות התרופה ברקמות. כך התרופות מתפנות מהגוף – הן מפונות מהדם, מתבצע מעבר של תרופה מהרקמה אל הדם וחוזר חלילה.
    תהליכי ביו-טרנספורמציה הם תהליכים שמשנים את המולקולות של התרופה. לרוב, שינויים אלה גורמים לתרופה לאבד את פעילותה. אתר מרכזי שבו מתבצעים תהליכים אלו הינו הכבד והוא גם המפורסם ביותר בהקשר זה. ברגע שתרופה עברה ביו-טרנספורמציה היא כבר "לא נחשבת" תרופה ולכן ריכוז התרופה ירד.
    פעמים רבות מוזכר המונח first pass effect – המונח מתייחס לכמות החומר שמאבדת את הפעילות במהלך הספיגה הראשונית של תרופות שנצרכות דרך מערכת העיכול, בעקבות פעילות של הכבד או חיידקי המעיים. זמינות ביולוגית היא היחס בין כמות התרופה שתיספג למערכת במתן תוך-ורידי (100%) לעומת כמות התרופה שתיספג דרך מערכת העיכול כאשר ניתנות מנות זהות.
    הפינוי של התרופה (או תוצריה המטבוליים) יכול להתבצע בדרכים שונים. תרופות רבות מתפנות דרך הכליה, אך פינוי מתרחש גם דרך הריאות, כיס המרה ועוד.

    עבור כל תרופה נקבעים Minimal Effective Dose (MED) ו-Minimal Toxic Dose (MTD). אנו נשאף להגיע לריכוז יעיל שהוא בין הריכוז האפקטיבי המינימלי לבין המינון שגורם לתחילתן של תופעות לוואי חמורות (המינון הטוקסי).

    רוב התרופות מתפנות מהגוף בקינטיקה מסדר ראשון במינונים בהם הן נלקחות. משמעות הדבר היא שפרקציה מסוימת של התרופה מתפנה מהגוף בכל זמן נתון. למשל, כל שעה מתפנים 10% מהתרופה, ללא תלות בכמותה. כך, אם התחלנו עם כמות של 100 יחידות, לאחר שעה נגיע ל90 ולאחר שעה נוספת נגיע ל81.
    פינוי בקינטיקה מסדר אפס הוא נדיר יותר ומשמעות הדבר היא שכמות מסויימת של התרופה מתפנה מהגוף בכל זמן נתון. למשל, כל שעה מתפנות 10 יחידות. כך שאם התחלנו עם 100, לאחר שעתיים נגיע ל80.
    זמן מחצית החיים של התרופה הוא הזמן שבו התרופה מגיעה למחצית מהריכוז ההתחלתי. עבור תרופות בקינטיקה מסדר ראשון, זמן מחצית החיים הוא קבוע עבור אותה התרופה. אם זמן מחצית החיים הוא 3 שעות, אזי אם התחלנו עם 100 יחידות לאחר 3 שעות נגיע ל50 ולאחר 3 שעות נוספות נגיע ל25. כאשר מדובר בתרופות מסדר 0, זמן מחצית החיים משתנה – נניח שקצב הפינוי הוא 10 יחידות בשעה. אם התחלנו עם 100, נגיע למחצית הריכוז ההתחלתי לאחר 5 שעות. אם התחלנו עם 200, נגיע למחצית הריכוז ההתחלתי תוך 10 שעות.

    כאשר מדובר במתן רב-פעמי של תרופה שמטרתו לשמור על ריכוז יעיל קבוע של תרופה בדם, ישנן מספר דרכים להגיע לריכוז הרצוי מלכתחילה: ניתן לתת מראש מנות קבועות של התרופה ולאחר מספר פעמים נגיע לריכוז הרצוי (במידה והמינון מתאים כמובן) ונשמור עליו או שניתן מנת-העמסה – מנה גדולה יחסית שמטרתה להוביל אותנו במהירות לריכוז הרצוי של התרופה ולאחר מכן נקח את את המנה הרצויה על מנת לשמור על ריכוז זה.
    עבור תרופות שנלקחות באופן רב-פעמי, ברור שנראה שינויים ברמות התרופה בדם. מיד לאחר הנטילה הרמות יהיו הגבוהות ביותר ומיד לפני הנטילה הרמות יהיה הנמוכות ביותר. אנו נרצה שרמות התרופה ישארו כל הזמן בטווח הרצוי ולא יחרגו ממנו כאשר הריכוז הממוצע הוא הריכוז הרצוי לנו. ניתן להמתין זמן רב יחסית בין המנות ולתת מנות גדולות או לחכות זמן קצר יותר ולתת מנות קטנות יותר – השיטה השנייה תאפשר תנודות פחות חדות ברמות התרופה בדם. השיקולים הם בעיקר שיקולי נוחות, אך יש להעדיף מתן מנות באופן שלא יקרב אותנו אל הטווח הטוקסי או הטווח הלא יעיל. בגרף המצורף ציר הY מייצג את ריכוז התרופה וציר הX מייצג זמן. ניתן לראות שלושה קווים: השחור מייצג את הריכוז בהזרקה תוך ורידית רציפה של החומר – ריכוז החומר לא משתנה כיוון שההזלפה מתבצעת בצורה מתמשכת. התכלת מייצג מתן של מנות קטנות במרווחי זמן קצרים והכחול מייצג מתן של מנות גדולות במרווחי זמן גדולים. קל לראות שככל שמרווחי הזמן קצרים יותר והמנה קטנה יותר, החומר נשאר קרוב יותר לריכוז הרצוי כל הזמן.

    [​IMG]

    פרמקודינמיקה

    כעת נעסוק בהשפעת התרופות על הרצפטורים וכך על הגוף. קשירה של התרופה לרצפטורים משפיעה על פעילותם וכך על פעילותם התאים.
    אגוניסט הוא חומר הגורם להפעלה של הרצפטור. אנטגוניסט מונע את הפעלת הרצפטור ואגוניסט חלקי גורם להפעלה של הרצפטור אך לא באותה מידה כמו אגוניסט מלא. אפיניות מתייחסת לזיקה בין חומר לבין רצפטור מסוים. ככל שהאפיניות גבוהה יותר, ריכוזים נמוכים יותר של החומר ידרשו על מנת לקבל תפוסה מסויימת של הרצפטורים.

    במקרים מסוימים, ככל שיותר רצפטורים מסוג מסוים יקשרו אגוניסט הפעילות שהם מבצעים סה"כ תעלה, אך במקרים אחרים הפעילות תעלה עד שלב מסוים ואז תגיע לרוויה – קשירה של אגוניסט לרצפטורים נוספים מאותו הסוג לא תוביל לתגובה – במצב זה הרצפטורים שאינם מובילים לתגובה נוספת מוגדרים כרצפטורים עודפים. אחוז הרצפטורים התפוסים אינו תלוי במספר הרצפטורים אלא בריכוז החומר הנקשר אליהם. על מנת להמחיש את השפעתם של הרצפטורים העודפים, נשתמש בדוגמא: נניח שדרוש ריכוז של 5 יחידות מחומר מסויים על מנת לקשור 40% מרצפטורי β2 ושהפעלה של 2000 רצפטורים מובילה לפעילות מקסימלית. אם יש 2000 רצפטורים בדיוק, ריכוז של 5 יחידות יוביל לקשירה של 800 רצפטורים סה"כ (40% מ2000). אם יש 5000 רצפטורים, אותו הריכוז יוביל לקשירה של 2000 רצפטורים (40% מ5000) וכך לתגובה מקסימלית.

    פוטנטיות מוגדרת על פי ריכוז החומר שנדרש על מנת לקבל תגובה מסוימת. ככל שהפוטנטיות גבוהה יותר, משמעות הדבר היא שנדרש ריכוז קטן יותר של חומר על מנת לקבל את התגובה הרצויה. Efficacy היא מונח שמתייחס לתגובה המקסימלית שניתן לקבל מחומר מסויים – Efficacy של אגוניסט מלא תהיה גדולה מזו של אגוניסט חלקי למשל. חשוב לשים לב שיכולה להיות אפיניות גבוהה עם efficacy נמוך. למשל, יכול להיות אגוניסט חלקי שנקשר בצורה טובה מאוד לרצפטורים (אפיניות גבוהה) אך מאחר והוא אגוניסט חלקי בלבד, הefficacy שלו יהיה נמוך.

    הקשר בין פרמקוקינטיקה לפרמקודינמיקה​


    הפרמקוקינטיקה מאפשרת לנו לחזות את ריכוז וכמות החומר בדם ובגוף והפרמקודינמיקה מלמדת אותנו על הפעילות הביולוגית שנקבל מכמויות שונות של חומר. טעות נפוצה היא לחשוב שלאחר זמן מחצית החיים החומר אינו פעיל יותר. כפי שראינו, לאחר שעובר זמן מחצית החיים, ריכוז החומר יורד לחצי – זוהי כל המשמעות של העניין. הפעילות של החומר ממשיכה כל עוד הוא נמצא בגוף, אך במידה פחותה. יתכן שהחומר יגיע למינון לא אפקטיבי לאחר זמן מחצית החיים, אך זה תלוי בכמות שנלקחה. לעתים, החומר יגיע למינון לא אפקטיבי עוד לפני ההגעה לזמן מחצית החיים ואז יש לקרב את המנות האחת לשנייה – יש לתכנן את השימוש בצורה מושכלת ולא על פי הנחות משוללות בסיס הגיוני.

    סמוכין:

    1. Bourne HR, Von-Zastrow M: Drug Receptors & Pharmacodynamics. In Katzung BG: Basic and Clinical Pharmacology, 10th edition, 2007, McGraw Hill.
    2. Holford NHG: Parmacokinetics & Parmacodynamics: Rational Dosing & the Time Course of Drug Actions. In Katzung BG: Basic and Clinical Pharmacology, 10th edition, 2007, McGraw Hill.
     
    נערך לאחרונה ב: ‏27/11/08
  2. 7,220 נק' מוניטין
    0
    adimenia

    adimenia משתמש משקיע משתמש כבוד

    adimenia
    משתמש כבוד
    הצטרף:
    ‏23/10/08
    הודעות:
    4,075
    לייקים:
    25
    מין:
    זכר
    יופי של מאמר
     
  3. 67,987 נק' מוניטין
    0
    Mike

    Mike מנהל אתר | לשעבר Moshe מנהל

    Mike
    מנהל
    הצטרף:
    ‏30/7/08
    הודעות:
    87,715
    לייקים:
    9,925
    מין:
    זכר
  4. 1,538 נק' מוניטין
    0
    tomerA

    tomerA משתמש משקיע

    tomerA
    הצטרף:
    ‏13/9/08
    הודעות:
    2,559
    לייקים:
    38
  5. 30 נק' מוניטין
    0
    smasher

    smasher משתמש פעיל

    smasher
    הצטרף:
    ‏18/10/08
    הודעות:
    624
    לייקים:
    0
    שיחקת אותה מאמר מעולה! :193ek::193ek::193ek:

    רק בקשר לפינוי של התרופה לגמרי מהגוף, בעצם אחרי הפעולה ברקמות היא עוברת לדם, והכליות מסננות אותה ומשם זה יוצא?
     
  6. 112 נק' מוניטין
    0
    m0sh3

    m0sh3 משתמש מתחיל

    m0sh3
    הצטרף:
    ‏5/9/08
    הודעות:
    83
    לייקים:
    5
    בעקרון כן, זה עובר מהרקמה אל הדם ומשם אל הכליות לפינוי. רק שים לב שהתרופה יכולה להתפנות עוד לפני שהיא בכלל הגיעה לרקמה ועשתה משהו.
     
  7. 816 נק' מוניטין
    0
    kozaman

    kozaman משתמש קבוע משתמש כבוד

    kozaman
    משתמש כבוד
    הצטרף:
    ‏30/9/08
    הודעות:
    1,385
    לייקים:
    0
    תודה רבה !
     
  8. 30 נק' מוניטין
    0
    smasher

    smasher משתמש פעיל

    smasher
    הצטרף:
    ‏18/10/08
    הודעות:
    624
    לייקים:
    0
    מה יגרום לתרופה לא להגיע לרקמה ולבצע פעולה כלשהיא?
    ומה בידיוק מפונה, או עובד מהריקמה לדם? אני מנחש שזה לא התרופה בידיוק כמו שהיא ניכנסה אלא אחרי שעברה איזה תהליך כימי.
     
  9. 112 נק' מוניטין
    0
    m0sh3

    m0sh3 משתמש מתחיל

    m0sh3
    הצטרף:
    ‏5/9/08
    הודעות:
    83
    לייקים:
    5
    ברגע שהתרופה נכנסת למחזור הדם היא מתפזרת לרקמות כאשר ברור שחלק ממנה גם פונה אל הכליה ומשם לשתן. כמובן שבאופן עקרוני רוב התרופה מגיעה לרקמה.

    התרופה יכולה להשאר ברקמה בלי לעבור שינויים כימיים. השאלה היא איזו תרופה זו ואיזו רקמה זו (בכבד למשל הרבה מאוד תרופות יעברו תהליכים כימיים). כך שמהרקמה לדם יכולה לעבור התרופה עצמה ולהתפנות או מטבוליט של התרופה במידה והיא עברה שינוי כימי כלשהו.
     
  10. 67,987 נק' מוניטין
    0
    Mike

    Mike מנהל אתר | לשעבר Moshe מנהל

    Mike
    מנהל
    הצטרף:
    ‏30/7/08
    הודעות:
    87,715
    לייקים:
    9,925
    מין:
    זכר
    הועבר לפורום מאמרים ל"קצת" יותר חשיפה :)
     
  11. 31 נק' מוניטין
    0
    Infantry

    Infantry משתמש מתחיל

    Infantry
    הצטרף:
    ‏15/10/08
    הודעות:
    280
    לייקים:
    0
    מאמר מעולה. תודה רבה. :)
     

אהבת? שתף את העמוד עם חבריך!

טוען...